BioNTech最新论文：注射mRNA，促成抗免疫反应和根除

刊文 | xiao xia

编辑 | 王多鱼

排印 | 出水成文

全身给药剂重组线粒体因子，如白介素-2和诱导-a，已被同意常用用药剂肾线粒体癌和黑色素瘤。然而，基于致病线粒体因子的性疾病用药剂在临床上面临一些瓶颈。较短锝加剧需要频繁给药剂，最终加剧比较严重的剂量限制毒性。这些瓶颈可以通过渐进给药剂、增大微环境中会线粒体因子的浓度、推动特罗斯季亚涅齐抗击致病化学反应和减小全身曝露来克服。

虽然可以用作病毒和非病毒基因用药剂核酸在血清中会审核渐进、混搭线粒体因子用药剂。但是，这种新方法通过触发譬如说致病系统的核苷酸感应受体，存在不必要的原核生物重排、抗击核酸致病和木质物理现象的潜在风险。相比较，mRNA是保证线粒体因子趋近和渐进译文的理想用药剂新方法，可通过特殊途径发送至线粒体因子优化，并进一步微调其在天然致病受体上的译文和活性。

2021年9月8日，瑞典BioNTech日本公司和法国赛诺菲日本公司的分析制作组在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上刊出了题为：Local delivery of mRNA-encoding cytokines promotes antitumor immunity and tumor eradication across multiple preclinical tumor models 的分析论文。

该分析表崇，在内服用编码器四种线粒体因子（IL-12sc, GM-CSF, IFN-a和IL-15 sushi）的mRNA的气态，必需显现出弱小的抗击致病化学反应，加剧消亡。将这些mRNA与致病调节抗击体结合可进一步提高缺点。分析制作组目前为止悄悄进行这种编码器线粒体因子的mRNA用药剂癌症的生物假设。

首先，分析制作组用作最主要N1-甲基假尿苷三磷酸在内的新方法转录加兰荧光素酶编码器的mRNA转用尿苷5′-三磷酸，以降低RNA的譬如说致病刺激物理现象。他们将mRNA服用到血清的皮下中会，捕捉到到内荧光素酶活性增大，表崇修饰的mRNA在内开始了渐进译文。

在证崇了内mRNA发送至的必要性后，分析制作组探索了在内表达致病调节蛋白的用药剂潜力。通过反复的体内抗击活性审核过程，他们确认了编码器四种线粒体因子（IL-12sc, GM-CSF, IFN-a和IL-15 sushi）的mRNAs气态具有显著的抗击活性。重复瘤内服用线粒体因子mRNAs气态可有效率遏制生长。

用四混合物线粒体因子mRNAs气态用药剂10只血清中会有6只浮现几乎消亡，而用单个mRNA用药剂的生物没有浮现几乎消亡。在黑色素瘤假设中会，一部分几乎此番者在原始口腔浮现普遍性白癜风，表崇T线粒体对和正常黑色素线粒体错综复杂共享的相关淋巴线粒体显现出此番。

最后，分析制作组审核了致病起始抑制作用剂与四混合物线粒体因子mRNAs气态的建立联系缺点。与单药剂用药剂相比，建立联系用药剂减慢了抗击活性和总体发生率。与单剂mRNA用药剂相比，建立联系用药剂来得频繁地捕捉到到较大生物的几乎化学反应。

每一次，他们审核了线粒体因子mRNAs和致病起始抑制作用剂在双侧翼假设以及假性移出假设中会的建立联系缺点。这些假设对单药剂抗击PD-1用药剂表现出不同程度的敏感性，而假移出假设对起始抑制作用不敏感。在所有三种假设中会，线粒体因子mRNAs与抗击PD-1抗击体的建立联系提高了总几率。在40%的假性移出血清中会，线粒体因子mRNAs和抗击PD-1抗击体的建立联系非常有效率，加剧服用皮下和肺的消亡。分析制作组在耐药剂性中会也捕捉到到了同样的缺点。以上结果表崇，通过将线粒体因子mRNAs与致病起始抑制作用剂相结合可减慢抗击活性。

总之，这项崇了，在多个假设中会，瘤内服用编码器四种不同线粒体因子的盐出水mRNAs必需诱导有效率的物理现象T线粒体化学反应和针对多种淋巴线粒体的保护性致病记忆。这种保护性化学反应也见于来源组织起来外未经用药剂的出水肿中会，并与用药剂耐药剂假设中会的致病起始抑制作用剂协同作用。

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