一文不读 黑色素瘤的（新）辅助治疗

荷兰诊疗审计研究工作所的 van Zeijl 近期对癌症的（一新）除此以外病患顺利完成了控制系统综述，文当中发所列在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人活着于癌症，其发病率仍快速增长增长，在此之前 IIa-c 期和 III 期病征的 5 年穴居率则有 55～80% 和 40～78%，IV 期病征的 1 年穴居率为 35～62%。对于 I-IIIb 期病征，手术仍是病患的根基，但毫无疑问改进术式，仅仅有别于手术都很难进一步提低穴居率，必须倚靠除此以外病患手段。

控制系统靶向病患和抑止病毒疗法已被断定有效，研究工作者检索了从 2000 年 1 年底到 2016 年 3 年底 I 到 III 期可切除癌症的涉及 II/III 期诊疗试制，以风险评估（一新）除此以外病患对经常性癌症的。

除此以外病患

除此以外病患的诊疗试制主要集当中在分散淋巴 ≥ 1.0 mm 且 10 年穴居率 ≤ 50% 的 III 期术后的病征，均诊疗试制针对经常性 II 期病征或 IV 期病征。病患方式有数放射治疗、抑止病毒病患、细胞因子、乙型肝炎、抑止 CTLA-4 抑止体、抑止 PD-1 抑止体、BRAF 和 MEK 抗病毒（参见上图 1）。

上图 1 癌症控制系统病患的蓬勃发展

1． 放射治疗

尽管催化率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是分散性癌症的准则病患可行性，当中位穴居为 5.6～11 年底。由于既往研究工作样本量极小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究工作。

2． 抑止病毒病患

抑止病毒疗法是通过激活病征抑止病毒控制系统、增强抑止病毒反之亦然来对抑止胃癌，运用机遇良好。由于癌症是抑止病毒原性最强的胃癌之一，近数十年该领域研究工作普遍， 1995 年细胞因子 a（IFNa）被批准用做除此以外病患，2011 年开始抑止病毒起始抗病毒逐渐没落，这些抑止病毒疗法有更低的催化率、更长的无病穴居（PFS）和总穴居（OS）。

1) 细胞因子

IFNa 病患中期癌症的效果并未取得断定，FDA 批准 IFNa 用做除此以外病患是基于 1995 美国东部协作组的一项随机依此 试制（RCT），该试制显示低mg IFNa 必须延长无病情恶化穴居（RFS）和 OS，但该研究工作的样本量相对极小（n = 280）且研究工作显示用药疗效很强。之后的 RCTs 和其他研究工作都未能断定 IFNa 能延长远期无分散穴居（DMFS）和 OS。

该用药存在争议的另一个原因就是其轻微的疗效关键作用轻微减缓了病征的穴居密度。期望研究工作不应倡导识别受益于 IFN 病患的亚组成年人，以防止无获益成年人接受不必要的病患。在此之前发现聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能延长 IIb/III-N1 期和息肉改进型病征的 RFS 和 DMFS。

所列 1 正在顺利完成或已顺利完成的经常性癌症除此以外病患的 III 期诊疗试制

1NCT01502696已确定T(2-4)bN0M0样本量1200管控2年PEG IFN-a 2b依此观察性研究工作起点OS, RFS, QoL, 疗效情况下R顺利完成星期20202NCT01274338已确定

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

管控

1 年伊匹单抑止

依此1年低mg合并IFN-a 2b起点

OS, RFS, QoL, 疗效

情况下

C

顺利完成星期

2018

3

NCT00636168

已确定

III

样本量

951

管控

3 年伊匹单抑止

依此

诊疗实验

起点

OS, RFS, QoL, 疗效

情况下

F

顺利完成星期

2015

4

NCT02506153

已确定

III 或 IV

样本量

1378

管控

1 年帕母单抑止

依此

1 年低mg合并 IFN-a 2b

起点

OS, RFS, QoL, 疗效

情况下

R

顺利完成星期

2020

5NCT02362594已确定

III

样本量

900

管控

1 年帕母单抑止

依此

诊疗实验

起点

OS, RFS

情况下

R

顺利完成星期

2023

6

NCT02388906

已确定

IIIB/C 或 IV

样本量

800

管控

1 年伊匹单抑止和诊疗实验匹配纳武单抑止

依此

1 年纳武单抑止和诊疗实验匹配伊匹单抑止

起点

OS, RFS

情况下

C

顺利完成星期

2019

7

NCT01667419

已确定

III

样本量

475

管控

1 年威罗菲尼

依此

诊疗实验

起点

OS, RFS, QoL, 安全性

情况下

C

顺利完成星期

2020

8

NCT01682083

已确定

III

样本量

852

管控

1 年达拉菲尼或曲美替尼

依此

诊疗实验

起点

OS, RFS, 安全性

情况下

C

顺利完成星期

2018

#

R-招募，C-关闭，F-顺利完成，PEG-聚乙二醇化，IFN-细胞因子，

OS-总穴居，RFS-无病情恶化穴居，QoL-穴居病患

2) 乙型肝炎

癌症乙型肝炎可诱导持续性的抑止病毒催化以阻止分散。癌症线粒体所列达各不相同的涉及抑止原，最理想的乙型肝炎是能涉及联所有涉及抑止原供抑止原递呈线粒体（APC）识别并诱导充分的抑止病毒反之亦然。中期抑止原一般而言和诱导的抑止病毒抑制相对过强，此时乙型肝炎可能更好地展现出关键作用。

利用其会线粒体激发的乙型肝炎是典改进型的有意识病患，但制备这些乙型肝炎耗时较长，这给同种除去乙型肝炎的运用遗留下了空间。既往诊疗试制显示在此之前的同种除去乙型肝炎的较差，有些甚至可能有害，而其会乙型肝炎机遇良好，2014 年 Wilgenhof 等利用其会小脑状线粒体（DC）病患 III/IV 期术后病征，6.4 年当中位随访期过后有 1/3 病征无病穴居且超过 50% 的病征活到。

3) 抑止 CTLA-4 抑止体

线粒体疗效 T 线粒体涉及抑止原 4（CTLA-4）是抑止病毒起始受体抗病毒，CTLA-4 结合 APC 能抑制 T 线粒体动态，进而削弱病征自身的抑止病毒催化。伊匹单抑止可以阻断 CTLA-4 关键作用，促进 T 线粒体活化和增殖。诊疗护士需要疑心伊匹单抑止的抑止抑郁药，最类似于的不良催化有数发烧、胆管癌、甲状腺控制系统副催化（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、皮疹和重度疲劳。

2010～2011 年两项随机依此 III 期 RCTs 均显示伊匹单抑止显著提低 III-IV 期病征当中位 OS，28.5% 的病征营养不良取得了控制。因此欧洲药品管理局（EMA）于 2011 年批准伊匹单抑止用做 III 和 IV 期不作切除癌症病征的病患。在此之前有数项诊疗试制仍在顺利完成，以研究工作相异mg伊匹单抑止针对相异已确定病征的。

4) 抑止 PD-1 抑止体

更进一步活着亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是线粒体所列面的 T 线粒体共抑制受体。正常组织当中 PD-1 与其基团 PD-L1 结合后必须抑制过份的抑止病毒反之亦然，维持抑止病毒耐受。癌症线粒体所列达 PD-L1 必须抑制 T 线粒体活化和增殖，抑止 PD-1 抑止体必须阻断这一关键作用。

远比伊匹单抑止，抑止 PD-1 抑止体的抑止抑郁药较少时有发生但疗效较为，主要的抑止抑郁药有数发烧、胆管癌、肝炎甚至肝衰竭、甲状腺营养不良、性疾病、肾动态减退以及皮疹、瘙痒症等皮尘疗效催化。

2015 年 EMA 批准抑止 PD-1 抑止体纳武单抑止和帕母单抑止用做病患不作切除的 IIIc 和 IV 期癌症，次年 FDA 批准倡议运用纳武单抑止和伊匹单抑止病患中期癌症。研究工作断定纳武单抑止显著提低 BRAF 野生改进型病征的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项涉及诊疗试制比较抑止 PD-1 抑止体与抑止 CTLA-4 抑止体或 IFNa 的，以及抑止 PD-1 抑止体用做可切除中期癌症病征的，在此之前试制仍在顺利完成。

5) BRAF 和 MEK 抗病毒

共约 50% 的癌症病征存在 BRAF 性状，性状与湿热有关。激活的苏氨酸蛋白激酶 BRAF 通过激活丝裂原活化蛋白蛋白激酶（MAPK）自营在线粒体增殖当中展现出重要关键作用，而 MEK 是 MAPK 自营下游的色氨酸蛋白激酶。

研究工作显示 BRAF 抗病毒威罗菲尼和达拉菲尼必须再次出现异常 III-IV 期 BRAF 性状的病征激发强力的反之亦然，但 6～8 年底后病征会再次出现抗药性和营养不良重大突破，这种抗药性均是由于 BRAF 再激活或 MEK 性状（参见上图 2）。

倡议运用 BRAF 抗病毒和 MEK 抗病毒必须延长 PFS 和 OS，增加催化率。类似于的用药副催化有数关节痛、疲劳、皮尘炎、恶心和发烧，BRAF 抗病毒还能再次出现异常尘损害，如皮疹、光敏、过份角化，甚至皮尘。

上图 2 BRAF 抗病毒时有发生抗药性的原理

一新除此以外病患

一新除此以外病患不仅能改善实体的预后，还能提低手术切除率和区域内控制率，其必须通过系统对催化和术后病因顺利完成风险评估，对一新除此以外病患不反之亦然的病征可以改用更合适的管控。经常性癌症的一新除此以外病患还处在中期期中，以抑止病毒病患为主，有数细胞因子、抑止 CTLA-4 抑止体、抑止 PD-1 抑止体、BRAF 和 MEK 抗病毒、T-VEC，涉及诊疗试制仍在顺利完成当中。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被批准用做病患中期癌症。T-VEC 必须在线粒体当中解码并刺激这些线粒体激发粒线粒体-巨噬线粒体小山刺激因子（GM-CSF），当这些线粒体氢化时 GM-CSF 被释放。）

小结

（一新）除此以外病患在中期癌症的良好招致了普遍的重视，大家都在翘首期待 III 期诊疗试制的有效性结果，鉴于前期试制观察到的不良事件轻微影响病征生活密度，在重视 RFS 和 OS 的同时，也要重视穴居密度的风险评估。

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主编： 汪宇慧